BRCA1, BRCA2 et hérédité du cancer de l'ovaire et du sein

Afin de mieux comprendre l’hérédité du cancer du sein, nous expliquons ici quelques principes de la génétique.

Notre information génétique est répartie en différents paquets appelés chromosomes. Nous possédons 46 chromosomes répartis en 23 paires: 22 paires de chromosomes appelés autosomes et une paire de chromosomes sexuels. Nous héritons d’un chromosome de chacune des paires de chromosomes par notre père, l’autre moitié des chromosomes provenant de notre mère pour reformer les 23 paires.

Un chromosome est une seule longue molécule d’ADN qui contient notre code génétique. Un gène est un fragment de cet ADN, quelque part sur un chromosome,  important sur le plan fonctionnel parce qu’il assure le codage et donc la fabrication d’une protéine qui aura un rôle spécifique. L’information contenue dans les chromosomes de chacune des paires d’autosome est identique, nous possédons donc une copie de chaque gène.

BRCA1 et BRCA2 sont en principe les gènes qui nous protègent contre le cancer. Lorsqu’un de ces deux gènes contient une faute ou une mutation, le porteur présente un risque augmenté de développer un cancer. Les anomalies génétiques des gènes BRCA1 et BRCA2 sont par ailleurs héréditaires. La probabilité qu’un porteur, homme ou femme, transmette une telle mutation à son enfant ou à ses enfants, s’élève à 50 % puisque l’erreur existera sur un des 2 chromosomes du patrimoine génétique du parent concerné.

Les femmes porteuses d’une mutation du gène BRCA1 ou BRCA2 encourent un haut risque de développer un cancer de l’ovaire ou du sein (voir tableau 3). Le risque de cancer du sein est probablement identique entre les porteuses d’une mutation BRCA1 ou BRCA2. La probabilité de développer un cancer du sein peut s’élever à plus de 80%. Le risque de développer un carcinome ovarien est significativement supérieur chez les porteuses d’une mutation du gène BRCA1. Le risque est probablement également plus élevé pour les hommes porteurs de ces mutations, quoique dans une moindre mesure. En outre et contrairement aux femmes, les hommes semblent encourir un risque plus élevé de développer un cancer du sein s’ils sont porteurs d’une mutation du gène BRCA2.

Les risques particulièrement élevés liés à la mutation des gènes BRCA1 ou BRCA2 et le mode de transmission permettent de reconnaître les familles qui transmettent une telle mutation:

• au diagnostic fréquent de cancer du sein à un jeune âge
• à la survenue augmentée de cancer de l’ovaire et du sein dans une même famille
• au diagnostic de cancer du sein bilatéral chez un ou plusieurs parents
• à l’apparition de cancer du sein chez des parents masculins

Ce sont bien évidemment les mêmes critères qui servent à identifier les familles présentant un risque accru de cancer du sein.

Tableau 3. Risque lié à la mutation des gènes BRCA1 ou BRCA2.*

 

femmes porteuses
	BRCA1	BRCA2
cancer du sein	85 %	86 %
cancer du sein controlatéral**	60 %	55 %
cancer de l’ovaire	63 %	27 %
hommes porteurs
	BRCA1	BRCA2
cancer du sein	éventuellement plus élevé	7 %
cancer du côlon	éventuellement plus élevé	éventuellement plus élevé
cancer de la prostate	33 %	34 %
mélanome	-	5 %

* Le risque établi dans le tableau ci-dessus résulte d’études menées auprès des familles porteuses d’une mutation (BRCA1 ou BRCA2) causant la hausse la plus importante du risque de cancer du sein. Ces chiffres doivent donc être considérés comme des valeurs maximales.

** Apparition d’un cancer du sein dans l’autre sein, chez une femme qui a déjà développé un cancer du sein.

Les patients se demandent souvent s’ils ne peuvent pas être à l’origine de la mutation. Or l’apparition d’une nouvelle mutation du gène BRCA1 ou BRCA2 est un phénomène qui ne se produit que très rarement. On observe dans les faits que la mutation est transmise par un parent dans presque tous les cas. Pour cette raison, une mutation du gène BRCA1 ou BRCA2 se traduit par un grand nombre de personnes atteintes de cancers de l’ovaire ou du sein dans une même famille. Ce phénomène explique également pourquoi une mutation n’est presque jamais recherchée chez les patientes sans antécédents familiaux, même si le diagnostic a été établi à un jeune âge.

Les mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 peuvent apparaître tout le long du gène, il n’existe pas de hotspot, ni de mutation fortement récurrente. Vu que chacun des deux gènes a une taille particulièrement grande, l’analyse génétique moléculaire prend énormément de temps et requiert beaucoup de travail: il faut à peu près six mois de travail par patiente.

En outre, la complexité des deux gènes exerce une influence négative sur la sensibilité de l’analyse moléculaire. La sensibilité de l’analyse dépend en définitive du type de mutation apparaissant dans une population déterminée. Toutes les formes de mutation ne peuvent en effet pas être dépistées par la même technique. Bien que les deux gènes soient complètement analysés au moyen de différentes techniques, il faut toujours tenir compte du fait que le résultat peut être faussement négatif: l’anomalie génétique des gènes BRCA1 ou BRCA2 peut ne pas être dépistée par le type d’analyse utilisé.